Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при которых в результате снижения активности ферментов, участвующих в обмене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках печени, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» является галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы.
У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1-фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отсталость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием га-лактитола в жидкостях организмаза счет высокой концентрации галакто-зо-1-фосфата.
К болезням накопления относятся также некоторые формы наследственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий.

Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, промежуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наследственных заболеваний.
При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным ге-ном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 100% (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследовании больные выявляются в каждом поколении.
По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгей-мера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и длящееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания связан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего синтез белка — предшественника р-амилоида (Р-АРР), или гена пресенили-на-1 (PSN-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (PSN-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид (3-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (се-нильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нарушается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.
Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологического гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливающего влияния гена одной из Х-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромосоме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.
Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной ломкостью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).
По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Вил-лебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотонияТомсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.
При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной) При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фе-нилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, некоторые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания
При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (патологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носшелей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S Фено-типически заболевание может проявиться только при дефиците кислорода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит гемолиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.
При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у другого — как рецессивный.
Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что патологический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу наследуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшен-на, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфаниламидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемофилия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины — носителя рецессивного гена гемофилии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии У мужчины из-за отсутствия аналогичного аллеля в Y-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (X'Y) приводит к развитию гемофилии.

В отличие от генных возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е геномными или хромосомными мутациями. Хромосомная болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей \лт в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.
Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаме-тического происхождения — около 750, из которых около 50 — количественные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.
Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми являются следующие хромосомные синдромы.
Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуете? наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недоразвитие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, умственное развитие нормальное
Синдром Y-моносимии (44 + Y0) — организм нежизнеспособен.
Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, полового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнаруживаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тельца Барра.
Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидноготипа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних Х-хромосом).
Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В остальных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21-й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формирование ранней катаракты.
Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21 -й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, участвующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связывают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А-кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кера-тинсульфата — в развитии офтальмопатии Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отсталости и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано также с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез (З-амилоида У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сениль-ные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгейме-ра (патогенетическое сходство).
В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.
Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, расщелиной верхней губы и неба, полидактилией, недоразвитием обеих челюстей, пороками сердца.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пищеварения.
Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характер-натриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и значительное сокращение продолжительности жизни.

По вкладу причинного фактора (наследственного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида.
• Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов окружающей среды. Главной причиной их возникновения является нарушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессивность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания.
• Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль играют факторы окружающей среды. Например, подагра развивается только у 10 % носителей аутосомно-доминантного гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пури-нового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена У 10—20% людей европейской расы, а также у 70—100 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсутствует фермент Р-галактозидаза(аутосомно-рецессивноенаследование). После употребления в пищу молока у них возникают метеоризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нарушения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии гемолиз эритроцитов возникает только при снижении парциального давления кислорода в воздухе. У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается после приема сульфаниламидов.
• Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни, в развитии которых главную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, а генотипические, конституциональные особенности создают лишь благоприятные внутренние условия для развития патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека. Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для большого числа заболеваний уже выявлены и генетические маркеры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев связанные с главным комплексом гистосовместимости.

Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью
являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия), лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предрасположенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др. Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположенностью следует считать:
• наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрасположения;
• относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у монозиготных близнецов (60 %);
• однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших родственников;
• чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственниками 2-й и 3-й степени;
• чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его родственников;
• риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной — кровный родственник;
• в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

При изучении наследования как нормальных, как и патологических признаков человека медицинская генетика использует несколько методов.
Клинико-генеалогический метод сводится к составлению родослов ных и проведению их генеалогического анализа. Составление родослов ной начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попав шее в поле зрения врача. Целью анализа является установлена наследственного характера признака и типа наследования.
Близнецовый метод позволяет оценить степень вклада в патогене заболевания наследственности и факторов внешней среды. Проводите! оценка конкордантности (совпадаемости) и дискордантности (несовпа даемости) отдельного признака или заболевания у монозиготных (одно яйцовых) и дизиготных (двуяйцовых) близнецов.
Популяционно-статистический метод заключается в исследована признаков в больших группах людей, различающихся по наследственныь характеристикам (раса, нация, этническая группа, изоляты) или условиям жизни. Метод позволяет изучить значение наследственных фактороЕ в антропогенезе, частоту наследственных болезней, роль генотипа и внешних факторов в развитии мультифакториальных болезней, причины разной частоты наследственной патологии в разных географических зонах или в разных популяциях.
Цитогенетические методы (анализ кариотипа и полового хроматина) используют при обнаружении у пробанда в ходе клинического обследования признаков какого-либо хромосомного синдрома, у детей с множественными врожденными пороками развития неясной этиологии, у супругов при многократных спонтанных абортах и мертворождениях, при определении прогноза здоровья потомства для оценки риска рождения ребенка с наследственной патологией, особенно при отягощенном анамнезе.
Дерматоглифика — метод изучения рельефных узоров на коже, образуемых папиллярными линиями и гребешками (дерма — кожа, glypho — рисовать). Папиллярный рисунок кожи (например, ладоней) находится под генетическим контролем, поэтому специалист, владеющий специальными навыками, может по изменению рисунка на ладонях выявить признаки наследственной болезни или наследственной предрасположенности к какому-то заболеванию.
В зависимости от поставленной задачи наряду с чисто генетическими могут быть привлечены и другие методы исследования: биохимические, цитологические, иммунологические и др.

Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследственных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков.
У гомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12-й хромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превращений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послужило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпировиноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и снижение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не содержать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная гипертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций.
При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците ферментатирозинтрансаминазы —- тирозиноз (к 6—7 мес дети погибают).
При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболевание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количестве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 лет у больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты.

В основе генных болезней могут лежать первичные генные нарушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синтеза белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки.
Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы.
В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блокирования в организме не синтезируется или уменьшается количество фермента (Фс) В результате этого нарушается биохимический процесс, последствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (D), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), могут появиться необычные побочные продукты.
Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транспортных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нарушении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, аргинина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка.
Примером заболевания, при котором нарушается синтез структурных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором нарушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суставов, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический дефект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолитической анемии Минковского—Шоффара.
Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемоглобина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин Barts, состоящий из четырех у-цепей (вместо нормальных ос2Р2-цепей). Гомозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемоглобин (НЬА — а2Р2), так и патологический (НЬН из 4 (3-цепей), развивается гемолитическая анемия. При р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповидно-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутамино-вая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заменен на тирозин).

Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врожденные. Врожденное заболевание — это любое заболевание, с которым ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.
Наследственным называется такое заболевание, которое обусловлено изменениями генотипа и в большинстве случаев передается по наследству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, альбинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдромы Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутробного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, феноти-пически похожие на наследственные, но не связанные с изменением генотипа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследственными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбрионального развития.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндогенного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репликации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины старше 45 лет— V45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействием экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выраженными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные химические вещества, термические факторы.
Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во время родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрелости, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. патологические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими словами, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов:
— близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном;
— «мутационное давление» — появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.);
— «давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней;
— «дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные изменения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в популяции.