Лица с псевдоатопической конституцией либо не отвечают на аллергены, либо иммунный ответ на них не опосредован lgE-механизмами. Ирританты же действуют через неспецифические механизмы, оказывая прямое влияние на тучные клетки слизистой оболочки, стимулируя освобождение медиаторов, а также на чувствительные нервные окончания, вызывая рефлекторный бронхоспазм. Возбудители инфекции способствуют развитию воспаления в стенках дыхательных путей, что также ведет к усилению гиперреактивности бронхов. Однако характер воспаления отличается от такового у лиц с атопической конституцией. Клеточный инфильтрат имеет эозинофильно-нейтрофильный характер. Кроме того, иммунный механизм развивается поТх1-зависимому пути. Он направлен не только на возбудителя инфекции, но и на аутоаллергены в легочной ткани, образующиеся при инфекционном процессе. В этом заложена возможность развития аутоаллергических механизмов повреждения тканей Улице неатопической конституцией аллергены не вызывают какой-либо видимой реакции. Ирританты могут приводить к развитию различных вариантов бронхита, а респираторные инфекционные процессы — к возникновению ОРВИ и различных видов банальных бронхитов. Поскольку воспаление сопровождается в той или иной степени десквамацией эпителия, то все это вместе взятое может спровоцировать развитие гиперреактивности бронхов с их обструкцией разной степени тяжести.

Псевдоаллергия (синонимы: неспецифическая, неиммунологическая аллергическая реакция; неиммунологический эквивалент аллергической реакции; анафилактоидная реакция, если она протекает по типу анафилактического шока) — патологический процесс, клинически сходный с проявлениями аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии развития. Таким образом, при псевдоаллергии, в отличие от истинной аллергии, отсутствует первая (иммунологическая) стадия развития. Остальные стадии — высвобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений) сходны при псевдоаллергии и истинной аллергии. Группа псевдоатопических реакций является составной частью псевдоаллергии как более всеобъемлющего феномена, включающего и другие механизмы, которые не принимают участия в развитии атопии. Наряду с этим необходимо отличать псевдоаллергические реакции от клинически сходных.
Основным критерием следует считать характер патохимичес-кой стадии заболевания. К лсевдоаллергическим процессам относятся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы, которые образуются также й в период патохимической стадии истинных аллергических реакций.
Вещество, вызывающее развитие псевдоаллергии, называют псевдоаллергеном. Псевдоаллерген действует непосредственно на клетки-эффекторы (тучные клетки, базофилы) или биологические жидкости и вызывает высвобождение из клеток или образование в жидкостях медиаторов. Псевдоаллергические реакции встречаются чаще всего при лекарственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные препараты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы, плазма и др.) чаще способствуют развитию псевдоаллергии, чем аллергии.
В патогенезе псевдоаллергии принимают участие следующие механизмы:
• гистаминовый;
• нарушения активации системы комплемента;
• нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.
В каждом конкретном случае ведущую роль играет один из этих механизмов.

Его суть заключается в увеличении в биологических жидкостях концентрации свободного гистамина, который оказывает через Н,- и Н2-ре-цепторы клеток-мишеней патогенное действие. Н^рецепторы выявлены на гладких мышцах бронхов и сосудов; Н2-рецепторы — на париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др.
В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что приводит к покраснению кожи и развитию ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему — к гипотензии. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, концентрацией и соотношением Н,- и ^-рецепторов на поверхности клеток. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может идти несколькими путями:
1) действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки и базофил ы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобождение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. Выделение гистамина может быть весьма значительным;
2) увеличение содержания гистамина в связи с нарушением механизмов его инактивации. В организме имеется несколько путей инактивации гистамина: окисление диаминоксидазой, метилирование азота в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гли-копротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здорового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из расчета до 2,75 мг на 1 кг массы тела) вызывает через несколько минут небольшое ощущение прилива к лицу, при этом уровень гистамина в крови практически не увеличивается. У людей с нарушенной инак-тивирующей способностью значительно меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли,крапивницы, диареи;
3) увеличение концентрации гистамина в связи с поступлением его или других аминов с пищей. Так, в 1 г некоторых продуктов (фермента-тированные сыры, копченые колбасы, рыбные консервы, шоколад и др.) содержится от 200 до 2000 мкг гистамина или тирамина;
4) дисбактериозы, сопровождающиеся увеличением кишечной микрофлоры с декарбоксилирующей активностью, увеличивают образование гистамина, фенилэтиламина, тирамина из соответствующих аминов — гистидина, фенилаланина, тирозина.

Псевдоаллергические механизмы второго типа связаны с неадекватным усилением классического или альтернативного пути активации комплемента. В результате активации комплемента образуются многочисленные пептиды с анафилатоксической активностью (С4а, С2Ь, СЗа, С5а и С5дезАрг), которые вызывают высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, нейтрофилов, приводят к агрегации лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам; при этом развивается анафилактоидная реакция вплоть до выраженного шока. Полисахариды и полианионы определенной молекулярной массы активируют альтернативный путь каскада комплемента за счет связывания его третьего компонента. Выраженную активацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и трипсин активируются, СЗ и фактор В, они же могут замещать фактор D. Каллик-реин расщепляет СЗ с образованием СЗЬ. Компоненты комплемента (C1q) фиксируются на агрегированных молекулах у-глобулина, вызывая активацию всей системы комплемента. Агрегацию молекул белка in vivo наблюдают при криопатиях, in vitro —при длительном хранении пастеризованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека, у-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких препаратов в некоторых случаях вызывает выраженную активацию системы комплемента и приводит к развитию псевдоаллергии вплоть до анафи-лактоидного шока. Рентгеноконтрастные препараты также могут активировать комплемент. Это происходит в результате повреждения эндоте-лиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который активирует С1. Одновременно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также способны активировать комплемент, что наблюдают при гемодиализе.
Наиболее демонстративные проявления псевдоаллергии развиваются при дефиците ингибитора первого компонента комплемента — С1 -ингибитора, который представляет собой а2-нейроаминогликопроте-ин с молекулярной массой 90 000 Д. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутацией гена (частота 1:100 000) и передается по наследству по аутосомно-доминантному типу. В большинстве случаев дефицит С1 -ингибитора связан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению концентрации этого ингибитора в плазме (до 17 % от нормы). Однако иногда сохраняется нормальный уровень С1 -ингибитора, но его структура оказывается измененной; иногда уровень ингибитора даже увеличен. В последнем случае он находится в комплексе с альбумином, в результате блокируется его активность. Дефицит ингибитора и сниженная его активность приводят к развитию псевдоаллергической формы отека Квинке.
Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и др.), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана(ХП-фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плазмина, который в свою очередь запускает начальное звено классического пути активации комплемента, начиная с С1. Активация происходит до СЗ и здесь прекращается, так как у СЗ свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов и развитие отека Квинке.

Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллергии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипи-дов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.)гпод действием внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс высвобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплением кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфол ипазу А2- Последняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освободившаяся арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути метаболизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые затем переходят в классические простагландины Е2, F2a и D2 (ПГЕ2, nrF2a. ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием ли-поксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется несколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определенное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5-гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может превращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). Последующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТО4 и ЛТЕ4. Образующиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выраженное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах обратных связей, тормозя или усиливая образование медиаторов как своей группы, так и иного происхождения. В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахи-доновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тканей и функцию органов.
В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, например, установлено, что простагландины серии F вызывают сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландины группы Е —ее расслабление. Тромбоксан А2 сопровождается агрегацией тромбоцитов и спазмом гладких мышц, а простациклин угнетает эту агрегацию и расслабляет гладкомышечные клетки. ЛТС4 и /ITD4 способствуют спазму гладких мышц, резко усиливают выделение слизи, уменьшают коронарный кровоток, силу сердечных сокращений, приводят к умеренному повышению проницаемости сосудов. ЛТВ4 не дает бронхо-спастического эффекта, но вызывает выраженный хемотаксис нейтрофи-лов, их адгезию на сосудистых стенках и дегрануляцию, стимулирует образование активных форм кислорода этими клетками. ЛТЕ4, в сравнении с ЛТС4 и ЛТД4, ведет к развитию менее выраженной, но более длительной бронхоконстрикции. В связи с указанными эффектами метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии отека, воспаления, бронхос-пазма, нарушают работу сердца и др.

Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кислоты, является прием лекарств, относящихся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте пациенты оказываются чувствительными к другим препаратам — производным пиразолона, пара-минофенола, НПВП разных химических групп. Клинические проявления этой непереносимости весьма различны: от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока, но чаще всего проявляются патологическими процессами в органах дыхания или развитием крапивницы и/или отека Квинке. Существуют различные представления о возможных механизмах непереносимости анальгетиков. Значительное внимание уделялось выяснению роли иммунологических механизмов в реализации патогенного действия этих препаратов. Однако это предположение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представление, что непереносимость НПВП относится к группе псевдоаллергических реакций. Отрицание возможности иммунологического механизма и в первую очередь lgE-опосредованного базируется на следующих наблюдениях:
• большинство пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты не страдают атопией и у них не возникают немедленные кожные реакции ни на этот препарат, ни на его конъюгаты;
• чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови;
• пациенты с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте оказываются чувствительными также и к другим химически различным анальгетикам.
Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы-2 и тем самым сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сторону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существуют и другие механизмы непереносимости. Это подтверждает тот факт, что непереносимость НПВП нередко сопровождается увеличением содержания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой; возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана.

Их основой являются повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, органными, системными. Они наблюдаются в виде круглогодичных ринитов, крапивницы, отека Квинке, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, развития бронхиальной астмы, сывороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного поражения отдельных органов. В развитии некоторых заболеваний возможно участие аллергических и псевдоаллергических механизмов. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающейся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков и получившей название «аспириновая» астма. Ее наиболее выраженную форму — астму, полипоз носа и повышенную чувствительность к аспирину — называют «аспириновой, или астматической, триадой». Сочетание астмы с повышенной чувствительностью к аспирину выявляют, поданным различных авторов, у 10—40 % больных с атопической или ин-фекционнозависимой формами бронхиальной астмы. «Аспириновая» астма как самостоятельное заболевание встречается реже.

Обратимая обструкция дыхательных путей — важнейшее проявление бронхиальной астмы.
Собственно бронхиальная астма — синдром, объединяющий группу заболеваний, которые развиваются под влиянием аллергенов, возбудителей инфекционных заболеваний респираторного тракта или ирритантов (псевдоаллергенов) у предрасположенных людей и характеризующийся гиперреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями приступов удушья и эозинофилией.
Таким образом, для развития этого синдрома должна быть предрасположенность, для которой характерны особенности регуляции дыхательных путей, создающие состояние их гиперреактивности, что выражается в повышении чувствительности дыхательных путей к различным раздражителям эндогенного или экзогенного происхождения. Основой регуляции являются неспецифические механизмы из атопического фенотипа.
Известно, что по отношению к атопии можно выделить 3 конституциональных типа людей. Имеются и три группы причин, вызывающих развитие обратимой обструкции дыхательных путей. В связи с этим в зависимости от конституционального типа действие причинных факторов будет реализовываться через различные механизмы. У лиц с атопической конституцией аллергены и возбудители инфекции как аллергены включают иммунный lgE-опосредованный и неспецифический механизмы. Через специфический механизм стимулируется образование медиаторов тучными клетками слизистой оболочки бронхов. Одни из них, обладающие бронхоконстрикторным свойством (лейкотриены С4, Д4, Е4, тромбоцитактивирующий фактор, гистамин и др.), вызывают бронхоспазм в течение 10—15 мин после контакта с аллергеном. Группа провоспалительпых медиаторов (хемотаксические факторы, способствующие хемотаксису эозинофилов, нейтрофилов и их медиаторы, особенно эозинофильные катионные белки, молекулы адгезии, активные формы кислорода и др.) приводит к воспалению в слизистой оболочке бронхиальных путей, что в свою очередь усиливает гиперреактивность бронхов. Одновременно через неспецифические механизмы усиливаются холинергические и а-адренергические влияния и снижается (3-адре-нореактивность, что может усилить не только высвобождение медиаторов тучными, эозинофильными и другими клетками, но и образование слизи и прямое бронхоконстрикторное действие. Играет роль и повышенная способность тучных клеток, базофилов и др. отвечать высвобождением медиаторов на неспецифические раздражители. Развивающееся в результате действия медиаторов воспаление имеет характер эозино-фильного десквамативного бронхита.

У лиц атопической конституции поступление аллергена сопровождается развитием типичных атопических заболеваний (поллиноз, круглогодичный атопическии ринит, атопическии вариант бронхиальной астмы и др.). Лица с псевдоатопической конституцией, имеющие главным образом неспецифические механизмы из атопического генотипа, не реагируют на аллергены; причинными факторами у них становятся ирританты (раздражающие вещества) и псевдоаллергены (например, нестероидные противовоспалительные препараты, физическая нагрузка и др.). Проявления псевдоатопических заболеваний сходны с таковыми при истинных атопических заболеваниях, хотя они не имеют в своем патогенезе IgE-опосредованных иммунных механизмов, поэтому общий IgE у таких лиц в норме и не удается найти аллергена.
Объектом атопической альтерации может быть любая система организма. Развитие повреждения той или иной системы организма определяется не только его общими свойствами, или конституцией, но и особенностями реактивности того или иного «шокового» органа (системы организма). Именно это, наряду с природой аллергена и путями его поступления и, определяет локализацию процесса и появление определенного атопического заболевания.
Особенности реактивности «шокового» органа определяются многими влияниями на его функционирование. Из них наибольшую роль играет сдвиг в балансе влияний парасимпатического и симпатического отделов нервной системы на данный орган. Обычно это проявляется в какой-либо одной системе организма. Так, белый дермографизм выявляют только при атопическом дерматите, но его, как правило, не бывает при атопическом рините или астме. При астме повышена холинореактив-ность дыхательных путей, но она не проявляется при атопическом дерматите, сопровождающемся поражением только кожи.

Известно, что атопия сопровождается различной степенью эозино-филии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.
В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, ответственных за формирование атопического генотипа, приводит к независимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следовательно, к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи с этим у одних окажется более или менее полный атопическии генотип, у других определяется набор генов, кодирующих развитие преимущественно специфических или неспецифических механизмов, и у третьих — только неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фено-типических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных признаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относиться как к специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на следующие 3 конституциональных типа: атопическии, псевдоатопический и неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем генотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механизмы.